Птичий грипп – третий звонок (статья Евгения Ротшильда)

Человечество взволновано очередной напастью – опять жизни и хозяйству людей во многих странах мира угрожает смертельно опасная, но мало изученная инфекция. Сколько их уже обрушилось на нас за последние десятилетия! В 80"х годах XX столетия это был СПИД, в самом начале текущего – атипичная пневмония, теперь вот – птичий грипп. Десятки людей от него умерли. Миллионы голов домашней птицы уничтожены.Само название нового недуга говорит о том, что это болезнь, которая поражает в основном животных – диких и домашних птиц. Поэтому мы решили, что наш журнал, рассказывающий о жизни животных, не должен стоять в стороне от этих событий. Мы попросили нашего постоянного автора и консультанта Евгения Владимировича Ротшильда, многие годы посвятившего изучению болезней диких животных, поделиться своей гипотезой о причинах вспышки птичьего гриппа.
                                           
Что такое птичий грипп?

Из сообщений, опубликованных в Интернете, можно, прежде всего, составить представление о том, что это за болезнь. Так вот, птичий грипп – это вирусная инфекция теплокровных. Возбудитель ее похож на вирус, вызывающий обычный грипп у людей. В природе эта инфекция поражает главным образом водоплавающих и около водных птиц, от которых могут заразиться другие дикие и домашние птицы, а также млекопитающие, например, свиньи.
По клинической картине птичий грипп сходен с заболеваниями, которые в старых справочниках именовались орнитозами. У птиц болезнь развивается по типу кишечных инфекций. Соответственно, и среди способов передачи возбудителя болезни от больных птиц здоровым преобладает фекально-оральный (например, через воду, загрязненную испражнениями больных животных). Однако вирус содержится не только в испражнениях, но также в слюне и других жидкостях организма птиц. Во внешней среде вирус довольно устойчив, переносит глубокое замораживание, но быстро гибнет при высокой температуре. Среди диких пернатых неоднократно отмечали случаи гибели от птичьего гриппа, но они все же к нему более или менее устойчивы. Зато среди домашней птицы при вспышках этой болезни случаются массовые падежи. Некоторые формы вируса птичьего гриппа опасны и для людей. Люди чаще всего заражаются при непосредственном контакте с больными птицами, скорее всего, воздушно-капельным путем. Возможность заражения от больного человека некоторые источники отрицают, другие допускают, хотя и в редких случаях. Симптомы инфекции у человека напоминают обычный грипп: высокая температура, затрудненное дыхание, кашель, боль в горле и в мышцах, конъюнктивит (воспаление глаз), диарея (понос). Возможны тяжелые осложнения: пневмония, энцефалит, поражения сердца, печени, почек. Специалисты надеются уже в ближайшие месяцы получить вакцину от птичьего гриппа – как для людей, так и для животных.

Откуда он берется?

Попытаемся разобраться, откуда берется возбудитель птичьего гриппа при очередной вспышке болезни среди диких птиц? Болезнь эта изучена мало, поэтому решить здесь что-то наверняка вряд ли получится. Но кое-что прояснить все же попробуем. Ко всему прочему, у нас имеется возможность использовать подсказки: мы с коллегами уже давно ломали копья, пытаясь решать подобные задачи на примере других болезней теплокровных, прежде всего, чумы у грызунов, и кое-что при этом сумели узнать. В природе все подчинено единым законам, так что достигнутые результаты, возможно, подойдут и к нашему случаю. Но все же не будем безоговорочно следовать готовому диагнозу и попытаемся, исходя из наличной информации, проверить его. Авторы опубликованных сообщений, как говорится, по умолчанию, полагают, что возбудителя инфекции заносят перелетные птицы – заражаются в местах, где эта болезнь Такая позиция отражает общепринятые взгляды, согласно которым у патогенных микроорганизмов нормальный образ жизни заключается как раз в том, что они последовательно поражают своих теплокровных хозяев и постоянно перемещаются от одной жертвы к другой, с одного места на другое. Поселившись в организме хозяина, они отравляют его своими микробными ядами, чтобы обеспечить себе возможность беспрепятственного размножения, а затем, покидая уже использованную жертву, заражают очередную здоровую. Исчерпав запас прокормителей в каком-то месте, находят благоприятные условия на другой территории. Попытаемся проверить эту схему на примере событий 2005 года. Прикинем, откуда птицы могли занести птичий грипп на территорию нашей страны. Перелетные птицы, как известно, летят у нас весной с юга на север, а осенью с севера на юг. Самым подозрительным выглядит южное направление. В самом деле, с 1997 года, когда на эту инфекцию впервые обратили внимание, по 2005 год заболевания домашней птицы и людей чаще всего случались в странах Юго-Восточной Азии и в Причерноморье. Тогда, если допустить, что возбудителя болезни птицы заносят к нам с юга, случаи птичьего гриппа отмечались бы у нас во время весеннего пролета. Но ничего такого в это время не случалось, ни на нашей территории, ни в соседних странах. В 2005 году впервые падеж диких и домашних птиц от птичьего гриппа отмечен в конце июля и начале августа на юге Западной Сибири. Это сроки, когда начинаются кочевки к югу птиц, гнездящихся на северной окраине Евразии – в зоне тундры. Эпизоотия (так называют массовые заболевания животных) продолжалась здесь и в осенние месяцы. В тот же сезон и зимой птичий грипп регистрировался в Прикаспии – в дельте Волги, позже – в Дагестане, а также в странах Причерноморья: на Украине (в Крыму), в Румынии, Турции. Получается, что болезнь четко увязывается со временем и местами концентрации водоплавающих птиц, летящих зимовать в южные края с севера. Однако о падежах птиц от инфекций на северах, в том числе в зоне тундры, ничего не сообщается. Вряд ли такие события остались бы незамеченными. Может быть, что-то не так в нашей исходной схеме? Используем подсказку – посмотрим, как в этом плане обстоят дела у грызунов при чуме. Здесь тоже появление массовых заболеваний зверьков часто объясняли заносами возбудителя откуда-нибудь издалека. Между тем, экспериментальной проверки эта идея не выдержала. Зато находит подтверждение другая концепция: возбудитель чумы обитает в природе как паразит или нахлебник почвенных бактерий и простейших и в таком виде, вместе с другими почвенными микроорганизмами, регулярно циркулирует через пищеварительный тракт роющих грызунов. Иначе говоря, находится в постоянном контакте с животными, чувствительными к этой инфекции, но не причиняет им какого-либо вреда. Почему же тогда зверьки иногда заболевают чумой? Скорее всего, в результате нарушения этих мирных отношений под действием каких-то форс-мажорных обстоятельств. Но об этом потом. Все сказанное выше о чуме – это взгляды новые. Многим читателям они могут показаться сомнительными. Между тем, ничего необычного в них нет. Специалисты уже давно заметили, что многие микроорганизмы, вызывающие инфекции у животных и человека, способны также существовать, никак не проявляя своих патогенных свойств. При этом они могут находиться в разных состояниях, пребывать в различных средах. Мало того, что могут. За такой способностью признают важный приспособительный смысл – это надежный способ выживания. Один из распространенных вариантов такого состояния (его называют носительством, или персистенцией, или латентной инфекцией) – это когда микроскопический паразит существует и даже воспроизводится внутри организма своего более высоко организованного хозяина, который однако не испытывает от своего сожителя каких-либо неудобств. К такого рода отношениям способны микроорганизмы, относящиеся к разным систематическим группам – простейшим, грибам, бактериям, вирусам, а среди их хозяев могут быть практически любые живые существа – от теплокровных позвоночных до бактерий. Это общая биологическая закономерность.
Так, может быть, птицы и разные формы вирусов гриппа тоже находятся в состоянии мирного сожительства?
Возможно, мы неточно представляем себе ситуацию: пернатые не переносят возбудителя инфекции с места на место – он все время или, во всяком случае, подолгу присутствует в их организме, но в скрытом, неактивном виде, а болезнь возникает под влиянием каких-то особых условий. Наблюдения, по крайней мере, не противоречат такому предположению. При обследовании совершенно здоровых диких перелетных уток в Британской Колумбии (Канада) в организме четвертой их части регистрировали присутствие вируса, относящегося к тому же типу, что и возбудитель птичьего гриппа. У птиц и в других случаях обнаруживали многочисленные варианты таких вирусов.

Форс-мажорные обстоятельства, ему способствующие.

Теперь попытаемся уяснить себе, что это за особые условия, которые могут способствовать переходу носительства вирусов гриппа у птиц в активную инфекцию. Сам по себе такой перелом в отношениях патогенных микробов со своими теплокровными хозяевами – явление банальное, хорошо известное, и сомнения относительно того, что это вполне возможно, вряд ли стоит обсуждать. Что же касается самих этих условий, которые способны провоцировать инфекцию, то здесь как раз тот момент, на который стоит обратить самое пристальное внимание. Вначале определимся по поводу места, или территории, где птицы могут подвергнуться воздействию каких-то форс-мажорных обстоятельств, последствиями которых и оказываются обсуждаемые события. Наиболее вероятно, что это тундры на севере Евразии
Появление болезни увязывается с тундровой зоной по многим линиям. Во-первых, по численности пернатых – именно там гнездится значительная часть всего населения водоплавающих и околоводных птиц континента. Во-вторых, по времени – появление заболеваний согласуется с началом перелета этих птиц на юг из тундровой зоны. В-третьих, по территории, подверженной бедствию, распространение случаев птичьего гриппа совпадает с районами зимовки многих водоплавающих птиц, гнездящихся в тундре. Это страны Юго-Восточной Азии, пространства вблизи побережий Каспийского, Черного, Средиземного морей и, наконец, прибрежные районы Западной Европы. К сожалению, слишком мало данных о видовом составе погибших от гриппа диких птиц. Это был бы еще один тест. Но что же такое может происходить в тундре, чтобы это сказывалось потом в сотнях и тысячах километров от этих мест на здоровье пернатых? Не будем гадать, и строить разные гипотезы. На примере чумы у грызунов мы уже нашли решение аналогичной задачи. Попробуем примерить его к новой напасти. Обычно появление инфекционных болезней среди диких животных связывали с высокой их численностью или ослаблением иммунитета, но не обращали внимания на возможную роль условий внешней среды. Мы же, напротив, установили ведущую роль именно внешних условий. Таким фактором природной среды, способным провоцировать инфекции у теплокровных, оказался элементный состав их корма. Ничего необычного, заметим в очередной раз, в таком решении нет. О высокой биологической активности некоторых относительно редких химических элементов или микроэлементов, давно известно. Просто их значение для инфекций недооценивали. Вот еще некоторые дополнительные пояснения по поводу обнаруженной связи. Вначале, проводя свои наблюдения в природных условиях, мы проверили зависимость появления модельной инфекции – чумы от состава нескольких микроэлементов в их совокупности. Реальное существование связи подтверждалось на достаточно большой статистике. Такая зависимость проявлялась устойчиво, на каждом из нескольких пробных участков, на большой территории, в условиях разных природных зон и регионов. Закономерность, как мы убедились на некоторых примерах, распространялась и на другие бактериальные и вирусные инфекции диких и домашних животных. Это была новая закономерность, но, в общем-то, вполне предсказуемая. Уже было известно, что избыток и недостаток микроэлементов вызывают разные болезненные состояния у людей и животных. Оказалось, все это можно распространять и на инфекционные болезни. Зато при выяснении роли отдельных элементов обнаружилось кое-что неожиданное. Мы сумели составить более или менее содержательное представление о значении девяти металлов. По своим способностям влиять на инфекции они существенно различались. Но сконцентрируем свое внимание на двух металлах. Среди агентов, способных провоцировать инфекции, лидируют никель и медь. Особая роль этих химических элементов увязывается с некоторыми их фундаментальными свойствами.
Мы привыкли считать, что для человека и животных опасно, прежде всего, повышенное содержание в среде тяжелых металлов, в том числе и этих двух. В наших опытах получалось как раз наоборот – появление болезней как бактериальных, так и вирусных, коррелировало с низкой концентрацией никеля и меди. При более подробной расшифровке таких ситуаций обнаружилась, можно сказать, парадоксальная форма таких связей.
Внимание, это самое главное! Болезнь появлялась всякий раз, когда привычно высокое содержание в пище животных никеля и меди, вместе или порознь, за короткий срок сильно сокращалось. Провоцировал болезнь именно резкий, обычно в 5–10 раз и больше, перепад концентрации этих металлов, происходивший в течение немногих дней или недель. В других публикациях я называл этот феномен эффектом голодного бунта микробов.
Во многих случаях дело обстояло примерно так. Молодой зверек, родившийся и подросший в угодье с высокой концентрацией этих металлов в кормовых растениях, покидал родительскую нору и в поисках еще не занятого участка попадал в места, где тех же элементов в траве было гораздо меньше. И там, и здесь сама по себе доза этих металлов в рационе отнюдь не угрожала здоровью нашего юного путешественника, но резкое ее сокращение, увы, подчас оказывалось роковым: через несколько дней в новой, вполне благоприятной для жизни обстановке зверек заболевал чумой. Так случалось, например, в Прикаспии с малыми сусликами, переселявшимися из полынной степи во влажные низины, или в горах Алтая с монгольскими пищухами, которые спускались в теплые долины из пояса вечной мерзлоты. Подчеркнем особо, результаты экспериментальных исследований позволяют трактовать такие заболевания, как спонтанные, не связанные с передачей возбудителя болезни от других зверьков.
Итак, получается, чтобы заболеть, каждый субъект из группы риска должен соблюсти следующие три условия, притом именно в такой последовательности. Во-первых, вначале пожить более или менее продолжительное время в угодьях с относительно высоким содержанием никеля и меди в среде обитания. Во-вторых, отправиться оттуда в непродолжительное путешествие. Наконец, в-третьих, задержаться на некоторое время или осесть надолго в местах с гораздо более низкой концентрацией в среде тех же химических элементов. Но причем здесь тундра и птичий грипп? – спросите вы. А притом, что болеющие гриппом водоплавающие и околоводные птицы, гнездящиеся в этой зоне, все перечисленные процедуры регулярно выполняют. Да, но...
                                   
Откуда в тундре никель и медь?

Природа тундры, действительно, бедна минеральными веществами, потому что слой многолетней мерзлоты препятствует их миграции из коренных пород в почву, а то, что в нее все же попадает, постепенно вымывается талыми водами. Но цивилизация обильно снабжает тундру и никелем, и медью на больших пространствах евразийского Севера. Эти металлы попадают в природную среду через воздух с выбросами двух предприятий цветной металлургии – комбинатов Североникель (город Мончегорск на Кольском полуострове) и Норильский никель (город Норильск в низовьях Енисея). В зоне максимального загрязнения – в радиусе 10–20 км от этих предприятий содержание никеля и меди в почве превышает фон в сотни и даже более чем в тысячу раз. Вдалеке от промышленных объектов загрязнение, разумеется, сказывается гораздо меньше. Тем не менее, дым, содержащий взвеси соединений этих металлов, разносится ветром очень далеко. Не знаю насколько, но думаю, что это многие сотни километров. Во всяком случае, на снимке из космоса шлейф дыма из труб Норникеля превышал в длину 400 километров. В западной части тундровой зоны явно преобладают ветры восточного направления, в средней части зоны – чаще всего дуют на северо-восток. В любом случае на пути этих воздушных потоков лежат обширные низменности с многочисленными озерами, большими и малыми, проточными и непроточными, где гнездятся и выкармливают потомство те самые гусеобразные, кулики и чайки, что вызывают наше беспокойство.
Условия миграции химических элементов в тундре таковы, что даже при невысоком уровне загрязнения многие металлы могут со временем достигать значительной концентрации в осадках непроточных водоемов. В самом деле, трубы предприятий дымят круглый год, а в тундре в течение трех четвертей этого времени лежит снег, в нем и накапливается все, что выпадает из дыма на землю. При таянии снега весной большая часть соединений металлов смывается талыми водами во взвешенном состоянии и попадает в ближайшие водоемы, в том числе – в озера. Но и та часть загрязнений, что оказывается в почве, в значительной своей части в ней долго не задерживается. В тундре почва протаивает всего на 15–25 см. Мерзлотный экран препятствует просачиванию воды в глубину, поэтому в теплое время года почва здесь перенасыщена влагой. Заболачивание обеспечивает, кислую реакцию почвенных вод и высокое содержание в них органики. В этих условиях соединения многих металлов активно мигрируют в горизонтальном направлении. На дренированных участках почвенные растворы, в конце концов, стекают в реки, а на плоских заболоченных водоразделах – в непроточные озера, которые и служат местами концентрации металлов, попадающих в природу тундры. Ну а дальше никель и медь перемещаются по цепи питания обитателей озер. Вначале их утилизируют бактерии, водоросли, простейшие. Ими питаются личинки комаров, рачки, моллюски и прочие водные беспозвоночные, а те, в свою очередь, служат пищей для уток, лебедей, куликов и других птиц, которые кормятся на воде или по берегам водоемов. Затем эти птицы летят на юг. Здесь содержание упомянутых двух металлов в тех водоемах, где они задерживаются или остаются зимовать, может оказаться намного ниже, чем на загрязненной территории тундры.

Эпидемии подчиняются единым законам.

Получается так, что птицы, прежде чем заболеть своим птичьим гриппом, претерпевают воздействие тех же самых изменений химического состава среды, в той же последовательности, что мы обнаружили раньше у грызунов при чуме. Удивляться тут нечему – природные законы действуют для всех одинаково. Правда, в этих выводах остается существенная доля предположительного. То, что мы узнали на примере чумы у грызунов, это результат изучения фактических данных, полученных в результате наблюдений в природе, лабораторных анализов, экспериментов. Другое дело – наши выкладки по поводу птичьего гриппа. Они представляют собой не более чем экстраполяцию ранее установленных закономерностей, или, если хотите, мысленную модель предполагаемых зависимостей. Конечно же, такие выводы стоит проверить напрямую. Это вполне возможно, в принципе. В реальности же, при нынешнем состоянии нашей науки, приходится довольствоваться мысленным моделированием. Для этого есть подходящие объекты и помимо птичьего гриппа. Например, эпидемия вирусной инфекции, известной как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, или AIDS), на территории африканского континента. В начале 1980-х годов, когда мир впервые узнал об этой болезни, довольно четко обозначилась область, где люди болели особенно часто, это – центральная часть Восточной Африки. Если познакомиться с экологическими и социальными условиями жизни людей на этой территории до и во время эпидемии, то нетрудно обнаружить в той обстановке все три предпосылки появления инфекционных заболеваний, которые мы в те же годы обнаружили при чуме и других болезнях у диких животных. Первая предпосылка, как вы помните, – высокое содержание меди и никеля в среде, где обитают носители скрытых форм возбудителя инфекции. На востоке Африки такое место расположено в самом центре территории, на которой началась эпидемия. Это сравнительно небольшой по площади промышленный район, включающий Медный пояс Заира и пограничную полосу территории Республики Конго – крупнейший в Африке центр по производству меди и некоторых других цветных металлов, с населением, достигавшим нескольких миллионов. Исследование коллекции сывороток крови, собранных задолго до начала эпидемии, показало, что скрытое носительство вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) было широко распространено в тех местах среди совершенно здорового местного населения. Вторая предпосылка – миграция обитателей среды, насыщенной медью и другими цветными металлами, в какие-то другие места. В годы, предшествовавшие эпидемии, здесь, действительно, происходило массовое выселение людей из промышленной зоны в сельскую местность. Причиной тому были экономический кризис и его последствия: безработица, волнения среди рабочих и ответные репрессии властей, этнические и межгосударственные войны. Реализовалась и третья предпосылка – переселенцы попадали в обстановку, привычную для них по прошлой жизни, но бедную теми самыми металлами, которые еще недавно в изобилии попадали в их организм. Экологические условия, в которых развивалась эпидемия ВИЧ-инфекции, однако, никого не интересовали. Причиной бедствия объявили людские пороки. Между тем, анализ реальных фактов показывал, что закономерности появления массовых заболеваний теплокровных, установленные на примере болезней диких животных, касаются также и людей. Это был первый сигнал, но его, похоже, никто не услышал. Следующим событием из той же серии стала эпидемия еще одной вирусной инфекции – атипичной пневмонии (или SARS). Начавшись в Южном Китае в конце 2002 года, она за считанные месяцы проникла в 30 стран мира, но к середине следующего года в основном закончилась. Заболело несколько тысяч людей, смертность составила 9,6%. Система здравоохранения во всем мире оказалась способной быстро наладить эффективные меры, чтобы предупредить дальнейшее распространение инфекции. В результате изучения возбудителя атипичной пневмонии выяснилось, что он относится к семейству парамиксовирусов, вместе с вирусами кори, свинки, чумки хищных. В природе его обнаружили у диких хищных зверей из семейства виверровых, которых местные жители на юге Китая иногда приручают. Но это не объясняло причин бедствия. Люди с этими животными общаются уже давно, а болезнь возникла впервые. Об условиях, которые сопровождали ее появление, известно мало. Сообщается, что началом эпидемии стала вспышка респираторных заболеваний в провинции Гуандун, видимо в сельской местности, в середине ноября 2002 года. Заболело 305 человек, из них пятеро умерли. Смертность в этой группе оказалась в несколько раз ниже, чем во время последующих событий. Возможно, это были местные жители, уже имевшие раньше контакт с возбудителем инфекции. О профессиональной принадлежности заболевших в опубликованных сообщениях ничего не говорится. Отмечается, однако, что болели в основном люди в возрасте 20–50 лет, в то время как при инфекциях такого типа чаще страдают дети школьного возраста. Это обстоятельство отвечает предположению, что появление болезни связано с производственной деятельностью. Две соседние провинции Китая – Гуандун и Цзянси – основные районы добычи и переработки, вольфрамовых руд в этой стране, в тех же местах расположено несколько предприятий цветной металлургии. Вполне возможно, что появление болезни связано здесь с такими же, как и в других рассмотренных нами случаях, или похожими изменениями химических факторов среды. Что же в итоге получается? Очень, похоже, что мировые эпидемии последнего времени развивались по одной, очень простой схеме, которую удалось разглядеть на примере болезней диких животных. Болезнь появляется, когда носители скрытых форм возбудителей инфекций переходят из среды с избытком некоторых металлов в условия их дефицита. Видимо, микроорганизмы в ответ на снижение привычной концентрации некоторых редких химических элементов реагируют как на угрозусвоему существованию и защищаются способом, который приобрели за миллионы лет эволюции – начинают продуцировать свои микробные яды. Им все равно, какие потенциальные конкуренты погибнут: другие микробы, дикие звери или люди. Единственное отличие обстановки, в которой возникали новые эпидемии, от той, что мы изучали на примере диких животных, заключается только в том, что формирование начального звена этих трагических цепей, – среды с избытком активных металлов, обеспечивалось не природой, а самим человеком. Птичий грипп – очередное, третье по счету, предупреждение о грозящей опасности. Дело в том, что...
                                     
Прогноз пока неблагоприятный.

Анализ ситуаций, которые сопровождали эпидемии последних десятилетий, приводит к выводу, что среди факторов, определяющих как само появление, так и разрушительную силу этих бедствий, превалируют два основных – загрязнение окружающей среды и состояние науки. От первого фактора зависимость прямая, от второго – обратная. Но оба находятся в компетенции человека. Значит, в принципе ситуацию вполне можно переломить, были бы на то воля власти и осознанное мнение общества. Промышленное производство остановить нельзя, но вредные выбросы можно ограничить. Природные законы, регулирующие появление болезней, отменить невозможно, но можно изучить механизм их действия и на основе полученных знаний найти способ, как защитить себя и свое хозяйство. Чтобы избежать беды, надо знать ее причину. Если хотя бы часть средств, потраченных на уничтожение птиц, была направлена на исследования, то, скорее всего, потребности в этой жестокой и бессмысленной экзекуции и не возникло. Но это все – лишь благие пожелания, а на деле и загрязнение среды продолжается, и наука у нас еле теплится. Не представляет исключения и та проблема, которую мы обсуждали в этой статье. Исследования, о результатах которых я пытался рассказать, давно прекращены из-за недостатка средств. Медицина вероятную связь инфекционных болезней с экологическими условиями внешней среды до сих пор практически полностью игнорирует. Общественное мнение, в свою очередь, к этой проблеме, да и вообще к научному знанию, проявляет полное равнодушие. Остается надеяться на будущее, когда наука и охрана окружающей среды войдут у нас в число основных приоритетов общества, и на молодое поколение, у которого будет возможность заниматься исследованиями в своей стране. Ну а пока нет никаких оснований ожидать улучшения ситуации: бедствия, подобные тем, что мы обсуждали в этой статье, скорее всего, будут повторяться.
От редакции. Учитывая актуальность темы, в следующем номере журнала мы рассмотрим экологические аспекты борьбы с птичьим гриппом.

                                                              Источник: Журнал "В мире животных" №4 2006г.